RAPID (randomized pharmacophore identification for drug design)

Definisi penemuan obat 

Sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulaidari suatu molekul dari aktivitas biologi yang menarik.
Farmakofor atau pharmacophore adalah konfigurasi spasial fitur pentingyang memugkinkan molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor targettertentu. Dengan tidak adanya struktur reseptor dikenal, farmakofor dapatdiidentifikasi dari suatu sel ligan yang telah diamati untuk berinteraksi denganreseptor sasaran.                   

Sebuah farmakofor didefinisikan sebagai susuanan 3D fituryang sangat penting untuk molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptortarget dalam situs pengikatan tertentu. Setelah diidentifikasi, farmakofor dapat berfungsi sebagai model penting untuk screening virtual, terutama dalamkasus dimana struktur 3D dari reseptor tidak diketahui dan teknik docking yang tidak berlaku.

Identifikasi farmakofor

• Menentukan gugus-gugus penting yang dapat berikatan dengan reseptor
• Menentukan posisi relative 3D gugus-gugus molekul dengan target
• Bagaimana konformasi aktif dari molekul
• Penting sebagai dasar untuk merancang obat

•      Contoh Struktur 3D

s  sebuah model farmakopor dikembangkan oleh hypogen modult diimplementasikan dalam paket soiltware katalis. Hipotesis farmakopor hypo 1 terdiri dari eatures satu ion positif satu donor hidrogen satu cincin aromatik dan satu kelompok hidrofobik. Pada penelitian ini dirancang alat dengan arahan baru dengan aktivitas biologisnya dengan penyaringan virtual. Pembaca tiga dimensi ini dibangun untuk lead baru senyawa yang lebih aktif

Konformasi Aktif

• Konformasi diadopsi oleh obat saat mengikat targetnya
• Identifikasi konformasi aktif diperlukan untuk mengidentifikasi farmakofor 3D
• Analisis konformasional mengidentifikasi kemungkinan konformasi dan stabilitasnya
• Analisis konformasional sulit bagi molekul fleksibel dengan sejumlah besar konformasi
• Lebih mudah membandingkan aktivitas analog yang kaku

Adapun langkah-langkah dalam penemuan obat baru antara lain :

•       Lead discovery : identifikasi suatu senyawa yang mempunyai aktivitas biologi spesifik
•    Lead optimization : aktivitas dan suatu senyawa diuji, kemudian molekul baru dirancang dan disintesis untuk mendapatkan aktivitas atau sifat yang diinginkan

Dalam penemuan obat ada Pendekatan obat untuk lead discovery : 

• Serendipity(luck)
• Screening
• Chemical modification
• Rational                                                                                                                                  

Pendekatan acak untuk menemukan invarian dalam satu set ligan fleksibel (molekul obat) yang mendasari sistem perangkat lunak terintegrasi yang disebut RAPID saat ini pengembangan. Sebuah invarian adalah kumpulan fitur yang disematkan yang hadir dalam satu atau lebih dari yang mungkin konformasi energi rendah dari masing-masing ligan. Invariants tersebut molekul kimia yang berbeda berguna untuk komputasi ahli kimia karena mereka mungkin mewakili farmakophores kandidat(W. Guida, et al.,1992)

Farmakofora mengandung bagian-bagian ligan yang marily bertanggung jawab atas interaksinya dan mengikat dengan spesifik reseptor. Ini dianggap sebagai citra terbalik dari reseptor dan digunakan sebagai template untuk membangun farmasi yang lebih efektif narkoba. Identifikasi pharmacophores sangat penting dalam obat desain karena struktur reseptor yang ditargetkan sering tidak diketahui, tetapi sejumlah molekul yang berinteraksi dengan reseptor telah ditemukan oleh eksperimen. Sudah jelas bahwa teknik ini berguna dalam aplikasi lain seperti database molekuler skrining dan analisis lapangan molekuler komparatif. Tujuannya untuk mengoptimalkan modul dari sistem yang akan dilakukan eksperimen yang melibatkan 5-20 ligan dan sejumlah besar konformasi per ligan. Sejauh pencarian konformasi khawatir, tentang menyelidiki teknik pengelompokan dinamis.Dengan melihat perubahan relatif dalam jumlah cluster ditemukan, diharapkan dapat mengakhiri secara otomatis tahap pencarian konformasi. Untuk identifikasi invariant panggung digunakan untuk mengurangi ketergantungan dari implementasi pada pemesanan input, sebuah fenomena yang diamati dalam sistem  ini termasuk juga implementasi algoritma yang akan mengekstrak fitur darikonformasi dalam cara para kimiawan komputasi . Saat ini, setiap atom menimbulkan fitur itu beruang sebagai label jenis atom yang sesuai. Komputasi ahli kimia, memiliki aturan untuk mengelompokkan atom ke dalam fitur itu menggambarkan perilaku kimia dari bagian-bagian molekul, misalnya, bagian hidrofobik dan bagian bermuatan positif. Fitur akan mengurangi jumlah poin yang dipertimbangkan per konformasi.

 PERTANYAAN

1.  Apa hubungan antara konformasi aktif dengan struktur 3 dimensi farmakopor?

2.  Apakah setiap farmakofor mempunyai potensi yang baik untuk obat baru?

DAFTAR PUSTAKA
      Min-YongLi.,K.Chang dan L.Xia. 2005. Pharmacophore identification of α_1A-adrenoceptor antagonist.JournalBioorgani & Medicinal Chemitrys Letters.Volume 15(3). Page: 657-664.

       Atkinson.1987. Algoritma optimal untuk kesesuaian geometrik.J. Algorithms 8 . halaman 134

       W. Guida, R. Bohacek, dan M. Erion. Memeriksa konformasi ruang tional tersedia untuk inhibitor disitus                                                                          aktif thermolysin menggunakan teknik monter carlo / energi minimization. J. of                                                                     Comp.Chem. , 13 (2): 214–228, 1992